Sinergia terapéutica del Clobazam (CBD) combinado con cannabidiol (CBD) en el tratamiento del síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut.

Clobazam

Sinergia terapéutica del Clobazam (CBD) combinado con cannabidiol (CBD) en el tratamiento del síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut.

Importante antes de su administración disponer de un análisis farmacogenético de cada paciente

Síndrome de Dravet y SÍndrome Lennox-Gastaut

El síndrome de Dravet es una forma severa de epilepsia, de origen genético, que se inicia generalmente antes del primer año de edad. Su principal característica son diversos tipos de crisis convulsivas originadas a menudo por episodios de fiebre en el niño. Ello puede conllevar a partir de los dos años de edad retrasos en el desarrollo cognitivo, motriz, retrasos en el proceso de aprendizaje y en consecuencia en la conducta.

Tanto el denominado Síndrome de Dravet como el Lennox-Gastaut se inscriben en las denominadas Epilepsias Raras.

Clobazam (CLB) + Cannabidiol (CLB)

Los últimos estudios publicados muestran que existe una sinergia terapéutica positiva para el tratamiento de ambos síndromes combinando el Clobazam (CLB) con el cannabidiol (CLB). Al final del post se hallan las referencias bibliográficas que así lo avalan.

Clobazam (CLB) y su principal derivado N-Desmetilclobazam (N-CLB) tienen afinidad por los receptores GABA,(acrónimo de Gamma Amino Butyric Acid), que forman el principal sistema inhibidor del proceso generador de epilepsia (epileptogénesis) y son eficaces en la práctica clínica para el tratamiento de las crisis epilépticas de los pacientes con síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut.

Clobazam (CLB) Y N-Desmetilclobazam (N-CLB) se eliminan por las enzimas CYP3A4 y CYPP2C19 respectivamente del hígado y del intestino delgado. La enzima CYP3A4 está modulada por el gen de su mismo nombre en el cromosoma 7 (banda 7q22) y la enzima CYPP2C19 también por el gen de su mismo nombre del cromosoma 10 (banda 10q23).

Cannabidiol (CBD) ha demostrado eficacia y seguridad por ensayos clínicos en fase III para síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut (1-4) con aprobación para su prescripción por parte de la FDA (US Food and Drug Administration), agencia estatal americana responsable de la regulación de medicamentos, alimentos, productos biológicos y otros.

Se conoce que CBD tiene un mecanismo de acción positivo para los receptores GABAa como el Clobazam (5). También se sabe que CBD aumenta la concentración plasmática (6,7) de Clobazam (CLB) y su metabolito N-CLB) en la sangre. Por consiguiente, hay una sinergia terapéutica positiva para el tratamiento combinado de cannabidiol (CBD) y Clobazam (CLB).

Como existen en los individuos variantes genéticas para los genes CYP3A4 del Clobazam (CLB) y CYPPP2C19 del N-Desmetilclobazam (N-CLB), es muy útil hacer un análisis farmacogenético en cada paciente para seleccionar muy bien la dosificación de Clobazam cuando se utiliza conjuntamente con cannabidiol (CBD)en el síndrome de Dravet o Lennox-Gastaut para conocer la existencia de variaciones de eliminación del fármaco, pues una variante de eliminación lenta implica una acumulación del fármaco y una variante de eliminación rápida una disminución del fármaco en el organismo. También el nivel plasmático en la sangre de Clobazam puede determinarse de forma rutinaria.

 

Referencias

  1. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Trial of cannabidiol for drug resistant seizure in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017; 376:2011–20.
  2. Devinsky O, Patel AD, Thiele EA, Wong MH, Appleton R, Harden CL, et al. Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology. 2018;90: e1204–e1211.
  3. Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz‐Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox‐Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomized, double‐blind, placebo‐controlled phase 3 trial. Lancet. 2018; 391:1085–96.
  4. Greenwood SM, VanLandingham KE, Cross JH, Villanueva V, Wirrell EC, Privitera M, et al. Effect of cannabidiol on drop seizures in the Lennox–Gastaut Syndrome. N Engl J Med. 2018; 378:1888–97.
  5. Bakas T, van Nieuwenhuijzen PS, Devenish SO, McGregor IS, Arnold JC, Chebib M. The direct actions of cannabidiol and 2arachidonoyl glycerol at GABAA receptors. Pharmacol Res. 2017; 119:358–70.
  6. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug‐drug interaction between clobazam and cannabidiol in children. Epilepsia. 2015; 56:1246–51
  7. Gaston TE, Bebin EM, Cutter GR, Liu Y, Szaflarski JP, UAB CBD Program. Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia. 2017; 58:1586–92

¿Por qué una dieta rica en pomelo puede afectar el tratamiento de personas con Síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut?

Pomelo

¿Por qué una dieta rica en pomelo puede afectar el tratamiento de personas con Síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut?

Recomendable disponer de un test farmacogenético del gen CYP3A4 para ajustar la dosis de clobazam a cada caso.

Cómo actúa el pomelo

El pomelo(grapefruit) es una fruta de origen caribeño que acumula en el organismo varios medicamentos (1) pues tiene propiedades de inhibir el enzima CYP3A4 que metaboliza y elimina muchos medicamentos en el hígado e intestino delgado.

El clobazam es un fármaco antiepiléptico indicado en el síndrome de Dravet (2) y en el síndrome de Lennox-Gastaut (3) que se metaboliza por esta enzima CYP3A4. En consecuencia, el zumo de pomelo al inhibir esta enzima acumula la concentración de clobazam en el organismo, potenciando su efecto terapéutico.

La enzima CYP3A4 está regulada por el gen de su mismo nombre en el cromosoma 7 (banda 7q22) y mediante un test farmacogenético se pueden encontrar variantes genéticas individuales de desregularización de esta enzima, indicando variabilidad de la función de la enzima CYP3A4. Esto es muy importante pues hay algunos pacientes que ya tienen una disfunción genética con menor actividad enzimática y en su caso al tomar pomelo se tendría una acumulación excesiva en el organismo tanto de clobazam como de otros medicamentos también regulados por la enzima CYP3A4.

El cannabidiol (CBD) y el stiripentol (4,5) indicados en síndrome de Dravet y el (CBD) en el síndrome Lennox-Gastaut (6,7) tienen la misma propiedad que el zumo de pomelo de inhibir la enzima CYP3A4 con más efecto acumulativo del clobazam en el organismo.

¿Por qué realizar un test farmacogenético?

Clobazam (8), stiripentol (9) y CBD (10) tienen un mecanismo de acción positivo para los receptores GABA (A) que forman el principal sistema inhibidor del proceso generador de epilepsia (epileptogénesis) y aunque su eficacia conjunta sobre las crisis se potencia, es obligado al asociarlos realizar un test farmacogenético del gen CYP3A4 con determinación de nivel plasmático de clobazam en sangre para ajustar su dosis y evitar efectos adversos dosis dependientes de este fármaco.

En definitiva, el zumo de pomelo potencia el efecto del clobazam y todavía mucho más cuando se toma con cannabidiol (CBD) y stiripentol, considerando además que todos los medicamentos que se metabolizan y eliminan por el enzima CYP3A4 estarán acumulados en el organismo con mayor efecto terapéutico y efectos adversos dosis dependientes (CYP3A4 -Wikipedia).

Por el contrario, la hierba de San Juan (Saint John’s wort) utilizada como medicamento botánico para la depresión tiene un efecto contrario de potenciar la enzima CYP3A4 (11)