Test genéticos de fármacos antiepilépticos.
La farmacogenética en epilepsia es la materia que estudia el efecto de la variabilidad genética de un paciente con epilepsia en su respuesta a un fármaco antiepiléptico determinado, permitiendo un tratamiento más individualizado en cada caso. No debe confundirse con la farmacogenómica en epilepsia que es la ciencia de las bases moleculares y genéticas en epilepsia para desarrollar nuevos fármacos antiepilépticos. Por los avances en biología molecular, la farmacogenómica ha evolucionado en los últimos años, siendo en la actualidad una de las disciplinas más activas en la investigación biomédica aplicada.
Hasta hace unos años se suponía que los pacientes eran un conjunto homogéneo y que los medicamentos serían eficaces y bien tolerados en todos los casos. Sin embargo, hoy en día sabemos que esto no es así, pues ya sabemos que la respuesta variable a los medicamentos se debe a la variación en el genoma humano, siendo la farmacogenética, como hemos dicho, la disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos. Mediante test genéticos desarrollados por avances actuales en biología molecular se puede saber de manera individualizada si un paciente con epilepsia en algunos fármacos antiepilépticos puede presentar o no respuestas adversas, o bien si puede producir una respuesta terapéutica diferente dependiente de su dosis.
Etapas de los fármacos antiepilépticos
Los fármacos antiepilépticos pasan por cinco etapas básicas después de su administración oral: absorción gastrointestinal, metabolismo o su trasformación en el hígado, circulación en la sangre, excreción y acción sobre el cerebro después de su penetración en sus dianas específicas por la barrera sangre / cerebro (barrera hematoencefálica). Por supuesto en caso de administración de fármacos antiepilépticos por vía intravenosa la absorción gastrointestinal quedaría excluida. Suponemos que en un futuro los test genéticos permitirán conocer variaciones individuales de todos las etapas básicas del proceso de administración de fármacos antiepilépticos.
¿Qué aportan los tests genéticos?
Actualmente y de forma inicial, las bases científicas de los test genéticos permiten ya ahora descubrir variantes genéticas en determinados genes que modulan fundamentalmente la metabolización o transformación en el hígado de los fármacos antiepilépticos y en algunos casos variantes sobre mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos ácido valproico o valproato sódico y levetiracetam.
Grupos de genes de modulación farmacológica
De forma general, podemos clasificar estos genes de modulación farmacológica en dos grandes grupos. El primer grupo lo componen aquellos genes que influyen en las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos, es decir de como el organismo modifica los fármacos antiepilépticos. El segundo grupo lo forman aquellos genes que influyen en la acción de los fármacos antiepilépticos en el cerebro (propiedades farmacodinámicas). Variantes del genotipo enzimático detectados por estos test farmacogenéticos para fármacos antiepilépticos determinarán el aumento (inducción enzimática) o disminución (inhibición enzimática) de la acción de las enzimas correspondientes. Una variante genética de aumento de acción enzimática provoca una disminución de la concentración en la sangre de un fármaco antiepiléptico concreto con pérdida de su eficacia. Por el contrario, otra variante genética de disminución de acción enzimática ocasiona una acumulación en la sangre de un fármaco antiepiléptico con presencia de efectos adversos colaterales de toxicidad. El gen CYP (citocromo P450) codifica la fase oxidativa de los fármacos antiepilépticos principalmente de las enzimas CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 que son las que con mayor frecuencia modulan su acción enzimática.
El gen DRD2 / ANKK1 TAQ-1A + T codifica los receptores de dopamina del subtipo D2. Variantes genéticas de la actividad dopaminérgica que disminuyen la disponibilidad sináptica de los receptores D2 pueden producir en pacientes con epilepsia que toman levetiracetam efectos adversos de irritabilidad y agresividad.
Variantes de los genes POLG, CPS1 y OTC desaconsejan el tratamiento con ácido valproico o valproato sódico. El gen POLG pueden favorecer toxicidad hepática mitocondrial y en caso de mutación con fenotipo de síndrome de Alpers-Huttenlocher que incluye encefalopatía epileptógena el tratamiento con ácido valproico o valproato sódico puede ser mortal. Variantes genéticas de los genes CPS1 Y OTC que codifican el ciclo de la urea en el organismo pueden producir aumento excesivo de amonio en sangre y contraindican el tratamiento con ácido valproico o valproato sódico.
Variantes genéticas del antígeno leucocitario humano HLA pueden producir efectos adversos de alergia cutánea en los fármacos antiepilépticos carbamazepina y derivados, fenitoína y lamotrigina.
